Рациональная фармакотерапия болезней нервной системы

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ДАГЕСТАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Рецензенты:

Камчатнов Павел Рудольфович – д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России;

Абдуллаев Алигаджи Абдуллаевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии, кардиологии и общеврачебной практики ФПК и ППС ФГБОУ ВО «ДГМУ» Минздрава России.

Ханмурзаева Н. Б., Ханмурзаева С. Б., Атаев М. Г. Рациональная фармакотерапия болезней нервной системы: Учебное пособие. – Махачкала, ИПЦ ДГМУ, 2023. – 122 с.

Учебное пособие предназначено для студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, практикующих врачей, преподавателей и широкого круга читателей, интересующихся особенностями эффективного и безопасного лечения болезней нервной системы.

Список сокращений

АБР – агонисты бензодиазепиновых рецепторов

АД – артериальное давление

АДР – агонисты дофаминовых рецепторов

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БП – болезнь Паркинсона

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ДЭ – депрессивный эпизод

ИМАО-В – ингибиторы моноаминоксидазы (тип B)

ИКОМТ – ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы

ЛС – лекарственное средство

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ПЭ – побочные эффекты

РДР – рекуррентное депрессивное расстройство

РККИ – рандомизированные контролируемые клинические испытания

СА – старческая астения

СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗСН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

ТТС – трансдермальные терапевтические системы

ТЦА – трициклические антидепрессанты

УДД – уровень достоверности доказательств

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ЦНС – центральная нервная система

START – Screening Tool to Alert to Right Treatment – Скрининговые критерии для корректного назначения лекарственных препаратов пациентам 65 лет и старше

STOPP – Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions – Скрининг препаратов, назначение которых нежелательно пациентам 65 лет и старше

Шкалы доказательной медицины

Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств [Хроническая, 2020]

Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств [Хроническая, 2020]

Психолептики

Психолептические средства оказывают психоседативное действие, проявляющееся в развитии "психомоторного безразличия" и "психической индифферентности". «Сила» и «качество» психолептического эффекта позволяют относить их к числу нейролептиков или транквилизаторов. Нейролептические препараты способствуют в первую очередь редукции эмоциональной насыщенности психотических расстройств (бреда, галлюцинаций). Для транквилизаторов характерно противотревожное (анксиолическое) действие [Александровский Ю. А. 2023].

Нейролептики

Нейролептики (от др. – греч. νεῦρον – нерв и ληπτικός – вбирающий, втягивающий) или антипсихотики – психотропные препараты, подавляющие психическую нервную деятельность, эмоциональное состояние, поведение и способные устранять бред, галлюцинации; при этом они подавляют психомоторное возбуждение [Антипсихотические, 11.06.2022].

Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, нарушения мышления, иллюзии, мания, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность) [Седативные, 2023].

Все антипсихотики снижают дофаминергическую иннервацию [Антипсихотические, 11.06.2022]:

Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия, т. е. снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций).

Мезокортикальный путь. Снижение уровня дофамина в этой области приводит к шизофрении с негативными расстройствами (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация) и когнитивными нарушениями (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути типичными антипсихотиками приводит к усилению негативных расстройств, усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга.

Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к экстрапирамидным расстройствам: паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острой и поздней дискинезии, наблюдаемым в 60 % случаев при терапии типичными антипсихотиками.

Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система – гипоталамус – гипофиз). Блокада дофаминовых рецепторов гипофиза приводит к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии), которая вызывает побочные эффекты: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза. Действие на гипоталамус тормозит инкрецию кортикотропина и соматотропина.

Снижение возбудимости D₂-дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра нейролептиками может ослаблять тошноту, рвоту и икоту.

Для нейролептиков характерен феномен «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты – снотворный, седативный и противотревожный, либо активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 60 % (в первую очередь рецепторов D₂-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 75 % рецепторов; экстрапирамидные расстройства – при блокаде 80 %. Получающийся диапазон (блокада 60–80 % дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой – избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств.

Нейролептики также блокируют альфа-адренергические рецепторы головного мозга. К нейролептикам свойственны серотонинблокирующий, м-холиноблокирующий и Н₁-гистаминоблокирующий эффекты, при этом центральное действие преобладает над периферическим. В отличие от антипсихотического эффекта нейролептиков, их нейролептический (седативный) эффект обусловлен центральным α-адреноблокирующим и – в меньшей степени – м-холиноблокирующим и H₁-гистаминоблокирующим действием. Нейролептический эффект проявляется угнетением реакции на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективного напряжения, подавлением чувства страха, психической и двигательной заторможенностью, апатией, снижением агрессивности, сонливостью, ослаблением мотивации, инициативы, потерей интереса к окружающему, а также вегетативными нарушениями.

Типичные антипсихотики блокируют прежде всего дофаминовые рецепторы; атипичные влияют на дофаминовые рецепторы в меньшей степени, в большей – на рецепторы серотонина и других нейротрансмиттеров. Поэтому атипичные нейролептики реже вызывают экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию, нейролептическую депрессию, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит. Степень воздействия на различные типы рецепторов варьирует у нейролептиков, в зависимости от чего выделяют антипсихотические нейролептики (воздействующие в большей мере на дофаминовые рецепторы): галоперидол, трифтазин, сульпирид, и седативные нейролептики: дроперидол, аминазин, левомепромазин, хлорпротиксен, неулептил. Галоперидол воздействует на рецепторы следующим образом: D₂ > D₁ = D₄ > α1 > 5НТ2, аминазин – α > 5НТ2 > D₂ > D₁. Разделение нейролептиков на антипсихотические и седативные возможно при назначении малых и средних доз, так как при увеличении дозы все антипсихотики оказывают угнетающее действие на психическую и двигательную активность.

Блокада α₁-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, рефлекторной тахикардии, развитию головокружения, сонливости, задержке эякуляции; блокада α-адренергических и серотониновых рецепторов – к гипотермии; H₁-гистаминовых рецепторов – к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации, противоаллергическому и противозудному действию.

Некоторые антипсихотики блокуют ацетилхолиновые рецепторы и вызывают антихолинергические побочные эффекты: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, расстройства терморегуляции, половые дисфункции, фармакогенный делирий, сонливость. Нейролептикам с антихолинергической активностью практически не свойственны экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (M₁-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи.

Блокада серотониновых 5-НТ1А рецепторов связана с антидепрессивным и анксиолитическим (противотревожным) эффектом некоторых нейролептиков; блокада 5-НТ2А – предотвращением экстрапирамидных расстройств и снижением негативных симптомов.

Антипсихотики могут снижать инкрецию гормона роста, адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона, окситоцина, антидиуретического гормона, повышать уровень меланостимулирующего гормона.

При лечении нейролептиками возможны функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы с изменениями на ЭКГ в виде увеличения интервала QT, снижения зубца Т или, его инверсии; кроме тахикардии, возможна брадикардия. Длительный приём типичных нейролептиков группы фенотиазинов (аминазина, трифтазина, тизерцина, тиоридазина) может сопровождаться развитием миокардиодистрофии, миокардита, дилатационной кардиомиопатии.

Риск сердечно-сосудистых нарушений особенно высокий при проведении комбинированной терапии типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики чаще вызывают инсульт и сахарный диабет, чем типичные, и вызывают большую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом [Наркотические, 2017].

Типичные нейролептики способны приводить к развитию эпилептических припадков из-за снижения порога судорожной готовности. Редко возможны кожные проявления (фотосенсибилизация, дерматиты, пигментация кожи); нарушения картины крови (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия); офтальмологические нарушения (отложение пигмента в сетчатке, помутнение роговицы, хрусталика).

Производным фенотиазина свойственно гепатотоксическое действие в виде холестатической желтухи.

Применение атипичных антипсихотиков у пожилых людей повышает риск пневмонии на 60 %.

Атипичные нейролептики могут приводить к развитию гипонатриемии.

Назначение антипсихотических средств детям базируется на нескольких принципах [Психические, 1998]:

1) в связи с риском побочных эффектов (экстрапирамидная симптоматика) предпочтение в назначении следует отдавать антипсихотическим средствам второго поколения;

2) предпочтительной является терапия одним препаратом (монотерапия) в минимальной эффективной дозе;

3) в случае отсутствия успеха от проводимой терапии в течение 4–6 недель (при условии хорошей переносимости и назначения препарата в оптимальной терапевтической дозировке) препарат следует заменить;

4) использование дозировок препаратов выше рекомендуемых и ударных доз чревато резким повышением риска побочных эффектов;

5) перед назначением ряда препаратов следует исключить наличие сопутствующей соматической (нейроэндокринной, неврологической, кардиологической) патологии;

6) продолжительность терапии антипсихотическими средствами после купирования острого состояния в поддерживающих дозах не должна быть менее 1 года.

При лечении шизофрении рекомендуются назначать [Шизофрения, 2021, Шизофрения, 2022]:

производные бутирофенона: галоперидол (2В);

производные фенотиазиана: хлорпромазин (1А), перициазин (3В);

рисперидон (1А);

тиаприд (3В);

производные бензамидов: сульпирид (3В);

оланзапин (1А), клозапин (1А);

производные бензизоксазола: палиперидон (1А);

арипипразол (2А);

кветиапин (2А).

Тесты для самоконтроля

1. В чем проявляется антипсихотическое действие нейролептиков?

– Устранение аффективных реакций, снижение беспокойства, понижение двигательной активности

– Стимуляция психической деятельности

+ Устранение галлюцинаций, бредовых идей, психомоторного возбуждения

– Устранение тревоги, страха, беспокойства

2. Какие средства применяют для коррекции экстрапирамидных нарушений, вызываемых нейролептиками?

+ Циклодол

– Леводопа

– Мидантан

3. Отметить механизмы антипсихотического действия нейролептиков

– Усиление процессов торможения в коре головного мозга + Блокада адренорецепторов ствола головного мозга

+ Угнетение дофаминовых рецепторов мезолимбической системы

+ Усиление процессов метаболизации дофамина

+ Торможение окислительного фосфорилирования в нейронах мозга

– Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов структур головного мозга.

4. Отметить правильные утверждения для нейролептиков фенотиазинового ряда

+ Способны вызвать гипотермию

– Обладают антипсихотическим действием, так как стимулируют дофаминергические процессы в ЦНС

+ Обладают антипсихотическим действием, так как тормозят дофаминергические процессы в ЦНС

+ Устраняют рвоту за счет блокады дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра

– Устраняют рвоту рефлекторного происхождения

+ Обладают в разной степени гипотензивным действием

+ При длительном применении развиваются экстрапирамидные расстройства.

5. С чем связано гипотензивное действие аминазина?

+ Угнетение центров гипоталамуса

– Блокада симпатических ганглиев

+ Блокада периферических альфа-адренорецепторов

– Симпатолитическое действие.

6. Отметить нейролептики:

+ Аминазин

– Ниаламид

+ Галоперидол

+ Хлорпротиксен

– Амитриптилин

+ Дроперидол

7. Какие эффекты характерны для нейролептиков?

+ Антипсихотический

– Увеличение двигательной активности

+ Седативный

+ Уменьшение двигательной активности

+ Противорвотное действие

8. В каких случаях применяют нейролептики?

+ Для лечения психозов

– Для лечения паркинсонизма

+ При рвоте центрального происхождения

+ Для нейролептанальгезии

– Для купирования судорожных состояний

9. Определить нейролептик по свойствам: кратковременный эффект, незначительное α-адреноблокируюшее действие, применяется при нейролептанальгезии

– Аминазин

– Хлорпротиксен

+ Галоперидол

– Трифтазин

10. Для нейролептиков характерны следующие эффекты:

– антидепрессивный;

+ антипсихотический;

+ седативный;

+ противорвотный;

– противосудорожный;

11. Характерными нежелательными лекарственными реакциями нейролептиков являются:

– судорожный синдром;

+ эндокринные нарушения;

+ экстрапирамидные расстройства;

– аллергические реакции;

– М-холиностимулирующее действие.

12. Максимально выражено седативное действие у следующих нейролептиков:

+ хлорпромазин;

– тиоридазин;

+ дроперидол;

– клозапин;

– рисперидон.

13. Нейролептик, при применении которого практически не возникает экстрапирамидных расстройств:

– хлорпромазин;

– тиоридазин;

+ клозапин;

– дроперидол;

– галоперидол.

14. Отметить препарат, применяемый только для лечения маний

+ Лития карбонат

– Дроперидол

– Аминазин

– Сибазон

– Амитриптилин

– Ниаламид

Анксиолитики

Анксиолитики (от лат. anxietas – «тревожное состояние, страх», греч. λυτικός – «ослабляющий») – средства, снимающие тревогу, страх. Транквилизаторы (от лат. tranquillo – «успокаивать») – устаревший термин для психотропных лекарственных средств [Наркотические, 2017].

Анксиолитики обладают пятью основными компонентами фармакодинамической активности: противотревожным, седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении беспокойства, тревоги, страха (антифобическое действие), снижении эмоциональной напряжённости. Анксиолитики способствуют снижению обсессивности (навязчивых мыслей) и ипохондрии (повышенной мнительности в отношении собственного здоровья). Однако острые галлюцинаторные, бредовые, аффективные и другие продуктивные расстройства, сопровождающиеся страхом и тревогой, анксиолитиками практически не редуцируются [Наркотические, 2017].

Седативное (успокаивающее) действие анксиолитиков выражается в уменьшении психомоторной возбудимости, дневной активности, снижении концентрации внимания, уменьшении скорости психических и двигательных реакций.

Снотворный (гипнотический) эффект проявляется в облегчении засыпания, увеличении глубины сна.

Миорелаксирующий эффект (расслабление скелетной мускулатуры) при применении анксиолитиков, как правило, может ограничивать при работе, где требуется быстрая психическая и физическая реакции. Миорелаксирующее действие проявляется ощущением вялости и слабости.

Противосудорожное действие анксиолитиков выражается в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах. Противосудорожный эффект применяется для купирования приступа судорог [Наркотические, 2017].

Амнестическое действие (способность вызывать амнезию) проявляется преимущественно при парентеральном (инъекционном) применении. Механизм этого эффекта пока не ясен.

Фобия – симптом, сутью которого является иррациональный неконтролируемый страх или устойчивое переживание излишней тревоги в определённых ситуациях или в присутствии (ожидании) некоего известного объекта, характерной чертой также является предметность, направленность страха на тот или иной объект, его сюжетность и фабулированность.

Тревога – отрицательно окрашенная эмоция, выражающая ощущение неопределённости, ожидание негативных событий, трудноопределимые предчувствия. В отличие от причин страха, причины тревоги обычно не осознаются, но она предотвращает участие человека в потенциально вредном поведении, или побуждает его к действиям по повышению вероятности благополучного исхода [Тревожно-фобические, 2001].

Паническая атака (паника) – очерченный кратковременный эпизод интенсивной тревоги с внезапным началом, достигающий максимума в течение нескольких минут, сопровождающийся беспокойством и/или страхом смерти или потери контроля в сочетании с выраженными соматовегетативными нарушениями [Паническое, 2021].

Классификация тревожно-фобических расстройств (ТФР) [Тревожно-фобические, 2021]:

1. Агорафобия – страх перед выходом на улицу, площадь, в общественные места, магазины, транспорт, «вовне».

2. Социальные фобии – страх ситуаций, связанных с действиями в присутствии других людей и/или страх предполагаемой негативной оценки (критики, насмешки) со стороны других в относительно малых группах, но не в толпе.

3. Специфические фобии:

a. Животных (страх насекомых, собак),

b. Естественных природных сил (страх ураганов, воды),

c. Крови, травм (страх инъекции, эндоскопии, операции),

d. Ситуаций (страх самолетов, лифтов, помещений).

При лечении ТФР для снижения уровня тревоги, эмоционального напряжения и интенсивности фобических переживаний рекомендуется назначать [Тревожно-фобические, 2021]:

• производные бензодиазепина: клоназепам 0,5–3 мг/сут, алпразолам 0,25–10 мг/сут (1А);

• прегабалин 300–600 мг/сут (1А).

Пациентам с паникой рекомендуется назначать анксиолитики из группы производных бензодиазепина с целью снижения уровня тревоги и частоты панических атак коротким курсом (до 3–4 недель), клоназепам 0,254 мг/сут, доксазепам 1–6 мг/сут, алпразолам 0,75–4 мг/сут, диазепам 5–10 мг/сут (3В) [Паническое, 2021].

При неэффективности препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), венлафаксина, имипрамина или кломипрамина, рекомендуется монотерапия производными бензодиазепина с целью купирования симптомов паники (1В). Оптимальные дозировки препаратов: алпразолам 0,75–6 мг/сут; клоназепам 1–4 мг/сут; лоразепам 2–7,5 мг/сут; диазепам 5–30 мг/сут; бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 1–6 мг/сут. Способ применения – пероральный, в случае тяжелой выраженности симптомов допускаются внутримышечный и внутривенный способы введения. Длительность терапии – не более 6 месяцев. Высокий риск формирования зависимости [Паническое, 2021].

Тесты для самоконтроля

1. Указать основные эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда:

+ Анксиолитический

– Нейролептический

+ Миорелаксирующий + Противосудорожный

+ Усиление действия лекарственных средств, угнетающих ЦНС.

2. Отметьте показания к применению анксиолитиков:

– Психозы

+ Неврозы

+ Бессонница

+ Купирование эпилептического статуса

3. С чем связывают анксиолитическое действие анксиолитиков бензодиазепинового ряда:

+ Взаимодействуют бензодиазепиновыми рецепторами, что приводит к повышению активности ГАМК

– Угнетение адренорецепторов в ЦНС

+ Усиливают высвобождение эндогенной ГАМК из связанного состояния

+ Блокируют фермент ГАМК-трансаминазу, что увеличивает содержание свободной ГАМК

– Повышают активность дофаминергических процессов

4. Определить противопоказания к назначению анксиолитиков бензодиазепинового ряда:

+ Миастения

+ Нарколепсия

– Стенокардия

– Гипертоническая болезнь

– Язвенная болезнь

+ Импотенция

5. Отметить наиболее сильный анксиолитик бензодиазепинового ряда по специфическим и неспецифическим эффектам:

– Нозепам

+ Феназепам

– Хлозепин

– Сибазон

6. Указать осложнения при применении транквилизаторов:

+ Аллергические реакции

+ Обстипация

+ Сонливость

+ Импотенция

– Повышение либидо

– Повышение тонуса скелетной мускулатуры

+ Лекарственная зависимость

+ Нарушение менструального цикла

7. В каких случаях применяют седативные средства:

+ Для лечения неврозов и неврастений

+ При бессоннице

+ В комплексной терапии заболеваний, имеющих общеневротическую основу

– Для лечения психозов

– Для устранения депрессивного синдрома

+ Для лечения пре- и климактерических расстройств

8. Клинические формы неврозов:

+ Неврастения

+ Истерия

– Астенический синдром

– Психоз

– Шизофрения

9. Анксиолитик (транквилизатор):

+ Сибазон

– Амитриптилин

– Коаксил

– Паксил

– Гептрал

10. Эффекты диазепама:

+ Анксиолитический

+ Противосудорожный

– Спазмолитический

– Антидепрессивный

– Нейропротекторный

11. Противопоказания диазепама:

+ Миастения

– Невроз навязчивых состояний

– Бессонница

– Психоз

– Психопатия

12. Симптомы невроза:

+ тоска

+ раздражительность

– апатия

+ бессонница

– интеллектуальная вялость

13. Анксиолитик – производный бензодиазепина:

+ ативан

+ атаракс

– зопиклон

– золпидем

– триазолам

14. Дневной анксиолитик:

– диазепам

+ буспирон

+ мезапам

– феназепам

– зопиклон

15. Побочные эффекты транквилизаторов:

+ гиперседация

+ снижение памяти

+ миорелаксация

+ психическая и физическая зависимость

– сухость во рту